1.患者女，53岁。2010年02月25日因""咳嗽2年余"入院。入院后胸部CT示:左上肺尖后段见一不规则肿块，大小约16mmx28mm，边界尚清，边缘不光整，见短毛刺，与邻近胸膜牵拉，呈分叶状，增强扫描强化明显，部分层面紧贴左斜裂胸膜，考虑周围型肺癌可能性大。颅脑MR和骨ECT未见异常。纤维支气管镜显示左右主支气管均未见新生物。经完善术前检查后患者于2010年3月4日全麻下行VAST辅助小切口左上肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术。术中见肿物位于左上肺尖后段，大小约1.5cm×2cmx3cm，表面胸膜皱缩，肺裂发育可，胸腔内无胸水，胸膜无结节，上纵隔.隆突下.肺门可见淋巴结肿大，大小约0.5~1cm。患者术后病理报告示:送检肺组织大小为15cm×8cm×2cm，其中见周围型肿物大小为4cm×3cm×2cm，灰白，质硬，累及肺膜。镜检为肺中分化腺癌，累及肺膜，但未侵出肺膜外。纵隔淋巴结.肺门淋巴结.支气管旁淋巴结及支气管残端未见癌组织。既往体健，否认高血压.心脏病.糖尿病.肝炎及其他传染病史。无烟酒等不良嗜好。患者身体状况良好，PS评分1分。（提示患者2012年4月开始口服易瑞沙治疗，一个月后复查CT，疗效评价PR，治疗10个月后患者咳嗽.气促症状加重，复查CT示:双肺病灶增多增大，胸腔积液，疗效评价PD。患者行胸水EGFR基因检测，出现耐药灾变。）导致EGFR-TKI最常见的获得性耐药发生机制是（）